Yağ Asitlerinin Glukoz'a Dönüşemeyeceği Konusunda (Biyokimya Kitapları Tarafından) Nasıl Kandırıldık!
Sonuçta Yağ Asitlerinden Gerçekten Glikoz Yapabiliriz! Ey Ders Kitabı, Biyokimyanın Hatası Beni Nasıl Kandırdı!
Biyokimya ders kitapları genellikle bize yağ asitlerini glikoza çeviremeyeceğimizi söyler. Örneğin, Berg, Tymoczko ve Stryer tarafından Biochemistry'nin 2006 ve 2008 baskılarının 634. sayfasında aşağıdakileri buluyoruz:
Hayvanlar Yağ Asitlerini Glikoza Dönüştüremez
Hayvanların, yağ asitlerinden net glikoz sentezini gerçekleştiremediklerini not etmek önemlidir . Özel olarak, asetil CoA, hayvanlarda piruvat veya oksaloasetata dönüştürülemez.
Aslında bu o kadar önemlidir ki italik yazılmalı ve kendi kalın başlığına sahip olmalıdır! Ama pek doğru değil. Yağ asitlerinden glikoz yapmak düşük maliyetli bir iştir. Bu, küp şekerden imparatorluk sarayları inşa etmemize veya görkemli glikoz tanrısının (Tanrı korusun!) Sunağı üzerinde saatlik tatlı kurbanlar sunmamıza izin verecek türden bir simya değildir. Ancak bu yapılabilir ve dar zamanlarda faturaların ödenmesine yardımcı olur.
Hepsi Asetil CoA'ya!
Öncelikle yağ asitleri üzerinde çalışırken, karaciğerlerimiz bu yağ asitlerinin büyük kısmını asetat adı verilen iki karbonlu birimlere ayırır. Asetat bir şişe sirkede olduğu gibi tek başına dışarı çıktığı zaman asetik asit olarak adlandırılır ve sirkeye karakteristik kokusunu verir. Ancak karaciğerlerimiz sirke şişeleri değildir ve işleri biraz farklı yaparlar. Asetatı gitmesi gereken yere taşıyan koenzim A veya kısaca "CoA" adlı küçük bir mekikleri var. Asetat yolcusu CoA mekiğine yüklendiğinde, tüm parçaya asetil CoA diyoruz .
Asetil CoA, kabinini biyokimyasal demiryolu boyunca hareket ettirirken, sonunda Ketogenesis Ülkesine girip girmeyeceğine veya TCA döngüsünü geçip geçmeyeceğine karar vermesi gereken bir kavşağa ulaşır . Ketogenesis Ülkesi, birkaç dakika içinde geri döneceğimiz oldukça büyülü bir yer, ancak TCA döngüsünde gezinmek bir kabus olabilir. Bu rotada seyahat etmek, üç nedenden dolayı özellikle korkunç. İlk olarak, Biyokimyasal Trafik Komitesi seansı her yaptığında, döngünün adını değiştirir ve tabelaları yeniden boyatır. Sonuç olarak, herkes ona her zaman farklı bir şey diyor. Bazıları buna trikarboksilik asit döngüsü diyor . Diğerleri buna sitrik asit döngüsü diyor ve diğerleri buna Krebs döngüsü diyor . İkincisi, TCA döngüsü hain bir dolambaçlı kavşaktır. Her biri gelen ve giden trafikle dolu sekiz çıkışı ile tipik kasaba trafik çemberini utandırıyor. Üçüncüsü, neşeli küçük CoA That Could bile, her yerde üniversitelerde ezberleme engelli biyokimya öğrencilerine nesiller boyu acımasızca işkence yapmak için kullanılan bir demiryolu boyunca kayarken bir miktar suçluluk hissetmek zorunda.
Asetil CoA, TCA döngüsünde kusursuz bir şekilde ilerlerse, bir trafik kazasına girmeden veya sayısız çıkışlarından birinde dolaşmadan çemberin tam dönüşünü tamamlarsa, hücrelerimizin yeni glikoz ürettiği o kutsal alana ulaşır. Biraz şiirsel lisans varsayarsak, buraya Şeker Fabrikası diyelim .
TCA Döngüsünde Karbon Hesaplarının Dengelenmesi
Ama şimdi biyokimya ders kitaplarının bu kadar basit bir şekilde boğuştuğu soruna geliyoruz ve göreceğimiz gibi, çok yanlış: Asetil CoA'nın Şeker Fabrikasına bu yoldan geldiğinde net bir glikoz sentezi vermesi matematiksel olarak imkansızdır. Başka bir deyişle, bu yolla, asetatın sadece TCA döngüsünü devam ettirmek için kullanılandan daha fazla glikoz üretimine katkıda bulunması imkansızdır. Bunun, bu konuyu ayrıntılı olarak tartışan 1957 tarihli bir incelemeden alınan aşağıdaki akış şemasında gösterildiğini görebiliriz ( 1 ):
Bu şema, yalnızca temel noktaları görebilmemiz için büyük ölçüde basitleştirilmiştir. Solda glikozun döngüye girdiği veya çıktığı noktayı görüyoruz. Döngüden girdiğinden daha fazla glikoz çıktığında - yani, tüketilenden daha fazla glikoz üretildiğinde - glikoneogenez durumundayız ve Şeker Fabrikamız tamamen çalışır durumda. Üstte, asetil CoA'nın döngüye girdiği noktayı görüyoruz. Asetat iki karbonlu bir moleküldür, bu nedenle doğal olarak masaya sadece iki karbon getirir. Alt kısımda, CoA treni Şeker Fabrikası istasyonuna ulaşmadan önce bu karbonların her ikisinin de döngüyü karbondioksit olarak terk ettiğini görüyoruz. İki eksi iki sıfırdır, bu nedenle glikoz yapmak için hiç karbon kalmaz.
Asetat karbonlarının Şeker Fabrikasında üretilen nefis lezzetlerden herhangi birine doldurulduğundan emin olmanın tek yolu, diğer moleküllerin TCA döngüsüne yukarıdaki diyagramda gösterilmeyen birçok giriş noktasından herhangi birinde girmesi ve böylece bu iki karbonu sağlamasıdır. döngüden her dönüşte karbondioksit olarak ayrılması gerekir. Nitekim, radyoaktif izleyicileri kullanan dikkatli deneyler, 1957'de bu inceleme yayınlandığında karbonların bu şekilde yağ asitlerinden glikoza akabileceğini kesin olarak göstermişti.
Ancak bu net bir glikoz sentezi değildir . Bu senaryoda, yağ asitlerinin glikoz sentezi için sağlayabileceği her iki karbon için, TCA'yı korumak için ya glikozun kendisinden ya da glikoza öncü olarak hizmet verebilecek başka bir molekülden iki tane alınması gerekir. döngü gidiyor. Bir kez daha, iki eksi iki sıfırdır ve yağ asitleri bu şekilde yeni glikozun net sentezine katkıda bulunamaz.
Ketogenez Ülkesinde Büyülü Şeyler Oluyor
Ancak 1980'ler ortaya çıktığında, yağ asidi metabolizmasının bundan daha karmaşık olduğu ve gerçekten de yağ asitlerinin yeni glikoz sentezine katkıda bulunabileceği yollar olduğu ortaya çıktı.
Oruç, kalori kısıtlaması, diyabet veya düşük karbonhidratlı, yüksek yağlı, ketojenik diyet tüketimi sırasında büyük miktarlarda yağ asidi karaciğeri doldurduğunda, karaciğerlerimiz o kadar çok asetat üretir ki TCA döngüsü yoğun trafiğe maruz kalır. Akşam trafik raporunu dinlemek için öngörüye sahip herhangi bir asetil CoA, demiryollarının açık ve yolların serbest olduğu Ketogenesis Ülkesine hızlıca gitmeye karar verecektir. Burası karaciğerlerimizin asetatı ketonlara dönüştürdüğü, ketonları kan dolaşımına gönderdiği, böylece diğer dokularımızın enerji için kullanabileceği yerdir.
Yaptığımız ketonlardan biri asetondur. Aseton, mükemmel bir boya inceltici yapar ve bazı insanların düşük karbonhidratlı diyetlerle aldığı "keton nefesi" nden sorumludur. Aynı zamanda glikoz yapmak için harika bir hammadde olur.
1979'da Philadelphia'dan bir grup araştırmacı, açlık çeken insanlarda aseton metabolizması üzerinde çalıştı ( 2 ). Bu yazarlar, üç günlük hızlı bir asetonun ürettiğimiz ketonların üçte birinden fazlasını oluşturabileceğini ve bunun yüzde 50-70'inin daha fazla metabolizmaya uğradığını tahmin ettiler. Bu deneklerde asetonun glikoza dönüştürülebileceğini göstermek için radyoaktif izleyiciler kullandılar ve asetonun yeni glikozun net sentezine gerçekten katkıda bulunması halinde, yeni yapılan bu tür glikozun yüzde onundan fazlasını oluşturabileceğini tahmin ettiler.
1980'lerin ortalarında, araştırmacılar sıçanların iki farklı ara ürün, metilglioksal ve 1,2-propandiol yoluyla asetonu glikoza dönüştürebildiğini gösterdi ( 3 ). Bu yollar daha sonraki bir incelemede ( 4 ) grafiksel olarak özetlenmiştir :
Yukarıda gösterilen yollar, daha sonra glikoza dönüştürülebilen asetonu piruvata dönüştürmek için birkaç alternatif yöntemi temsil eder. * Aseton asetil CoA'dan oluşturulduğu için, bu, "asetil CoA'nın hayvanlarda piruvat veya oksaloasetata dönüştürülemeyeceğini" açıkça ifade eden en son biyokimya ders kitaplarının iddialarıyla doğrudan çelişiyor. Piruvata yol açan bu yolların her birinin yeni glikozun net senteziyle sonuçlanmasını bekleriz.
1986'da araştırmacılar, radyoaktif olarak etiketlenmiş asetonu farelere uyguladılar ve asetonun piruvata yol açan yolları izlediğine dair ek kanıt sağlamak için, aslında yeni glikozun net sentezine yol açacak olan radyoaktif karbon "parmak izini" incelediler ( 5 ). . Aynı yıl, Philadelphia grubu, asetonun diyabetik ketoasidozlu insanlarda benzer yolları izlediğini göstermek için benzer bir yaklaşım kullandı ( 6 ). Bu tür hastalarda yeni sentezlenen glikozun en az yüzde onunun asetondan gelebileceğini tahmin ettiler.
Kandaki aseton seviyeleri, Atkins diyetindeki erişkinlerde ( 7 ) ve ketojenik bir diyet uygulayan epileptik çocuklarda ( 8 ) kayda değer bir şekilde yükseliyor , bu da insanların bir diyet tüketirken yağ asitlerini glikoza dönüştürmesinin normal bir durum olabileceğini düşündürüyor. düşük karbonhidrat ve yağ oranı yüksektir.
Karşılaştırma için, çeşitli koşullar altında insanlarda ulaşılan aseton kan seviyelerini aşağıdaki tabloda derledim:
Temmuz 2011'de bir Alman araştırma grubu, insan biyokimyası hakkında mevcut en güncel bilgilerin hesaplamalı bir analizini yayınlayarak yağ asitlerini karbonhidrata dönüştürme sorununu yeniden ele aldı ( 9 ). Bu yazarlar, asetonun piruvata dönüştürülebileceği ve önemli olduğunu düşündükleri 22 yolu tanımladılar ve bu yolların, amino asitlerden veya gliserolden glikoz yapmaktan daha az maliyet etkin olacağı, ancak yine de biyokimyasal olarak uygulanabilir olduğu ve muhtemelen tamamlayıcı glikoz üretimi modları.
Bakın, Ketogenesis Diyarı'nın kendi Şeker Fabrikası ile süslendiğini gösteren otuz yıllık kanıtlarımız var. Elbette, orada toplanan tatlılar, Şeker Fabrikası'nda TCA döngüsünün sekizinci çıkışında yapılanlardan daha yüksek fiyatlardan satılabilir, ancak orada trafik yoğun olduğunda, başka ne yapmalıyız? Arz ve talep yasası budur.
İnsülin Yağ Asitlerinden Glukoneogenezi Düzenliyor
Tüm bu kanıtların güçlü bir şekilde gösterdiği gibi, zamanların sıkı olduğu zamanlarda gerçekten yağ asitlerinden glikoz üretiyorsak, vücudumuzun bu süreci düzenlemesinin bir yolu olmalı, böylece sadece glikoza ihtiyacımız olduğunda devreye girmelidir. Gerçekten de böyle bir mekanizma var. Son hesaplama analizinden ( 9 ) bir rakama bir göz atalım ve mavi ile özetlediğim kısma odaklanalım:
Resmin bu bölümü, yağ asitlerini glikoza dönüştürmek için gereken kritik olayı elde etmek için çok sayıda yol sağlayan karmaşık bir reaksiyon ağını temsil etmektedir: asetonun piruvata dönüşümü (biliyorsunuz, biyokimya ders kitaplarının kategorik olarak ifade edemeyeceği bu dönüşüm olmak). Piruvat, bir glikoz molekülünün yarısıdır, bu nedenle aseton o kadar uzağa ulaştığında, gerisi yokuş aşağıdır. Resmin bu kısmına odaklanalım ve kırmızıyla daire içine aldığım kısma özellikle dikkat edelim:
Hyperlipid'deki Peter Dobromylskyj'in daha önce de belirttiği gibi , metilglioksal glikozun parçalanmasını engelliyor . Gelecekteki bir yazımda, metilgiloksalın glikoz tüketimini inhibe etmesini daha ayrıntılı olarak ele alacağım, ancak şimdilik , bu yol aktive edildiğinde, sadece yağ asitlerini glikoza dönüştürmekle kalmayıp, metilglioksal konsantrasyonlarının arttığını ve glikozun parçalanmasını engellediğini belirtmek gerekir. . Bu nedenle, glikoz düştüğünde ve öncelikle yakıt olarak yağ asitlerinden beslenmeye başladığımızda, hem glikozu korumak hem de daha fazlasını yapmak için koordineli bir çabamız var. Glikoz durgunluğu görüldüğünde, hücrelerimiz diğer bütçe bilincine sahip hücrelerin yapacağı şeyi yapar ve daha az harcar.
Ey Ders Kitabı, Beni Neden Kandırdın?
1980'lerde, yağ asitlerinin glikoza dönüşümüne ilişkin kanıtları özetleyen en az iki inceleme yayınlandı ( 4, 11 ). Bunlardan biri, biyokimya öğrencilerine bu tür yolların olmadığı öğretildiğini vurguladı ( 11 ):
Öğrencilerden sık sık uzun zincirli bir yağ asidinin memeli karaciğerinde glikoza dönüştürüldüğü bir yolu tarif etmeleri istenir. Bu tür bir soru normalde çoğu biyokimyacı için basit bir cevabı olan hileli bir sorudur: böyle bir yol yoktur. Bununla birlikte, son araştırmalar, yağın karbonhidrata dönüşümünde asetonun rolüne işaret etmektedir.
Ayrıca, çoğu ders kitabının asetonu yanlış bir şekilde, metabolize edilemeyen işe yaramaz bir kimyasal olarak sınıflandırdığını vurguladı ( 11 ):
Çoğu biyokimya ders kitabı, asetonun, yağ asitlerinin parçalanmasında oluşan asetil CoA'nın tam oksidasyonunu etkilemek için yetersiz glikolitik ara ürünler olduğunda biriken, metabolize edilemeyen bir lipid metabolizması yan ürünü olduğunu belirtir. Bununla birlikte, emziren inekler, sıçanlar, kobaylar ve insanlarda 14C etiketli asetonla yapılan çalışmalar, asetonun sadece atılmadığını, daha fazla metabolize edilebileceğini göstermiştir.
Diğer inceleme ( 4 ), asetonun glikoza dönüşümü için ilk kanıtın 1951 yılına kadar üretildiğini kaydetti.
Bir çeyrek yüzyıl daha geçti ve ders kitapları melodilerini bir kez değiştirmedi. Bu yazının başında, "Hayvanlar Yağ Asitlerini Glikoza Dönüştüremez" ifadesini kalın harflerle yazılmış bir bölüm başlığında açıkça belirten Biochemistry by Berg, Tymoczko ve Stryer'dan alıntı yaptım . Bu kitabın bize söylediği, asetonun kokusunun nefeste tespit edilebileceğidir. Elde tuttuğum başka bir biyokimya ders kitabı, Lippincott'un Resimli İncelemeleri: Biyokimya'nın 2005 baskısı, asetonun keton üretiminin "metabolize edilemeyen yan ürünü" olduğunu söylüyor.
En çarpıcı olan şey, bu ders kitaplarının, muhalif görüşü destekleyen güçlü kanıtlar bir yana, bu konuyla ilgili herhangi bir tartışmaya bile bizi uyarmamasıdır. Bu, ders kitaplarından ve akademik sınıflardan öğrendiklerimizi birincil literatürün daha fazla araştırılması için bir başlangıç noktası olarak kullanma ihtiyacını vurgular. Genelde olduğu gibi bunun için zamanımız yoksa, karşıt bakış açılarından en iyi argümanları aramalı ve bunları açık fikirli düşünmeliyiz. Bunun için bile zamanımız yoksa, değer verdiğimiz inançlarımızın hiçbirine çok sıkı sıkıya sarılmamak akıllıca olacaktır. Bu, asetonun glikoza dönüştürülüp dönüştürülemeyeceği kadar sıradan bir şey için geçerliyse, içlerinde duygu, politika, para veya ideoloji bulunan sayısız konu için daha çok geçerli olmalıdır.
Bunların hiçbiri, bu ders kitaplarının yazarlarını suçlamamız gerektiği anlamına gelmiyor. Aksine, böylesine devasa bir görevi üstlendikleri için onlara hayran olmalıyız; bu, hiçbir insan veya küçük insan grubunun kusursuz bir şekilde gerçekleştiremeyeceği bir görev. Önemli olan, böyle bir çalışmanın, ne kadar yetkili olursa olsun, bir insan işi olduğunun ve dolayısıyla zorunlu olarak hataya tabi olduğunun kabul edilmesidir.
Güzel haberler
İşin iyi yanı, bu bulgu, yaşamın çok yönlülüğünün bir kanıtıdır. Biyokimya muazzam derecede karmaşıktır ve herhangi bir belirli yol dizisini aktive etmek, zorunlu olarak optimal olmayabilirken, çok sayıda olasılık , canlı varlıklar olarak sahip olduğumuz esnekliğe katkıda bulunur.
Ve Küçük CoA That Could için üç alkış!
Notlar
* Orijinal olarak yayınlanan bu grafik, asetonun asetat ve formata doğrudan dönüşümünü ve bu asetatın glikoza dönüşümünü içermektedir. Asetat, TCA döngüsü yoluyla glikoza dönüştürülecek ve bu nedenle yeni glikozun net sentezini vermeyecektir. Bu yolu sildim çünkü şu anda asetonun piruvata dönüştürülmeden asetata dönüştürüldüğüne dair kanıtımız yok (Christoph Kaleta, referans 9'un kıdemli yazarı, kişisel iletişim). Her durumda, yazarlar suprafizyolojik aseton dozları verilmedikçe bu yolun aktif olmadığına dair kanıtları tartıştılar. İkinci durumda, piruvattan glikoneojenez kapasitesi doyduğunda piruvatın asetata dönüşümünü gözlemliyor olabilirler.
$ 1) Bu değerlerin farklı deneysel teknikler kullanılarak 27 yıl boyunca farklı çalışmalardan alındığını, 2) bu deneklerin hiçbirinin rastgele şekilde spesifik tedavilere ayrılmadığını ve 3) plazma asetonun bu kadar etkileneceğini anlamak önemlidir. aseton metabolizması ve aseton üretiminde olduğu gibi boşaltım yoluyla. Bu tablo, bu nedenle yalnızca kaba karşılaştırma amacıyla verilmiştir ve bu farklı koşullar altında göreli aseton üretimi hakkında hiçbir sonuca varılmamalıdır. Dahası, bireyler arası varyasyon bu tabloda gösterilmemiştir. Standart sapmalar, standart hatalar veya burada verilen aralıklar için referanslara bakın.
Referanslar
1. Weinman EO, Strisower EH, Chaikoff IL. Yağ asitlerinin karbonhidrata dönüşümü; izotopların bu soruna uygulanması ve Krebs döngüsünün sentetik bir yol olarak rolü. Physiol Rev. 1957; 37 (2): 252-72.
2. Reichard GA Jr, Haff AC, Skutches CL, Paul P, Holroyde CP, Owen OE. Açlıktan insanda plazma aseton metabolizması. J Clin Invest. 1979; 63 (4): 619-26.
3. Casazza JP, Felver ME, Veech RL. Sıçanlarda aseton metabolizması. J Biol Chem. 1984; 259 (1): 231-6.
4. Landau BR, Brunengraber H. Yağın karbonhidrata dönüşümünde asetonun rolü. Biyokimyasal Bilimlerdeki Eğilimler. 1987; 12: 113-4.
5. Kosugi K, Chandramouli V, Kumaran K, Schumann WC, Landau BR. Glikoza dönüşümlerinde aseton karbonlarının izlediği yollardaki belirleyiciler. J Biol Chem. 1986; 261 (28): 13179-81.
6. Reichard GA, Jr, Skutches CL, Hoeldtke RD, Owen OE. Diyabetik ketoasidoz sırasında insanlarda aseton metabolizması. Diyabet. 1986; 35 (6): 668-74.
7. Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketoz, Atkins diyetinde artan metilglioksal üretimine yol açar. Ann NY Acad Sci. 2005; 1043: 201-10.
8. Musa-Veloso K, Likhodii SS, Rarama E, Benoit S, Liu YM, Chartrand D, Curtis R, Carmant L, Lortie A, Comeau FJ, Cunnane SC. Nefes asetonu, ketojenik diyette epilepsili çocuklarda plazma keton cisimlerini öngörür. Beslenme. 2006; 22 (1): 1-8.
9. Kaleta C, de Figueiredo LF, Werner S, Guthke R, Ristow M, Schuster S. İnsanlarda yağ asitlerinden glukoneogenez için siliko kanıt. PLoS Comput Biol. 2011; 7 (7): e1002116. Epub 2011 21 Temmuz.
10. Gonzalez FJ. 2006 Bernard B. Brodie Ödülü Konferansı. Cyp2e1. Drug Metab Dispos. 2007; 35 (1): 1-8.
11. Argiles JM. Memelilerde yağın karbonhidrata dönüştürülmesinde asetonun rolü var mı? Biyokimyasal Bilimlerdeki Eğilimler. 1986; 11 (2): 61-63.
https://chrismasterjohnphd.com/blog/2012/01/07/we-really-can-make-glucose-from-fatty
Leave a Comment