Bipolar Bozuklukta Bağırsak Mikrobiyal Disbiyozu ve Bilişsel Bozukluk: Güncel Kanıtlar

Son araştırmalar, bağırsak mikrobiyotasının,  şizofreni dahil olmak üzere nörobilişsel ve zihinsel bozuklukların patofizyolojisinde yer alan bağırsak-beyin ekseni aracılığıyla ruh hali ve bilişsel işlevi etkilediğini bildirmiştir. Bu bozuklukların, nöroinflamasyon ve çeşitli nörotransmiterlerin (örneğin, serotonin ve dopamin) düzensizliği dahil, bipolar bozukluktaki (BB/BD) bilişsel işlev bozukluğunun patofizyolojisine benzer patofizyolojisi vardır. Ayrıca, BD'li hastaların bağırsak mikrobiyal bileşiminde, bağırsak mikrobiyal disbiyozunun, BP'de hastalığın ilerlemesine ve bilişsel bozulmaya katkıda bulunduğunu düşündüren, değişikliklere dair yeni kanıtlar vardır. Bu nedenle, mikrobiyota merkezli tedavi, BB ile ilişkili bilişsel bozulma için etkili bir adjuvan tedavi olabilir.

1. Giriş

Mikrobiyom araştırmalarının ortaya çıkmasıyla birlikte, bağırsak mikrobiyotası ve bağırsak-beyin hormonları da ciddi zihinsel bozukluklarda bilişsel bozulma ile ilişkilendirilmiştir ( Bioque ve diğerleri, 2021 ; Misiak ve diğerleri, 2020 ). Bağırsak mikrobiyotası, merkezi sinir sisteminin işlevini düzenleyebilir, böylece davranış ve bilişi değiştirebilir ( Tablo 1 ), beyin ise bağışıklık ve metabolik işlevi ve konakçı davranışını etkileyen sinyal yollarını aktive edebilir - bağırsak mikrobiyotasının popülasyonunu ve bileşimini etkiler. Merkezi sinir sistemi ile bağırsak mikrobiyotası arasındaki 2 yönlü karışmabağışıklık sistemi, enteroendokrin sinyalleme, vagus siniri ve enterik sinir sisteminin yanı sıra çoklu bağırsak mikrobiyal metabolitleri dahil olmak üzere çeşitli yollar beyin-bağırsak ekseni olarak bilinir ( Cryan ve diğerleri, 2019 ). 

Bilişsel Gelişim için 5 Potansiyel Mikrobiyota Merkezli Tedavi

Beyin-bağırsak ekseninin birikerek anlaşılması, bağırsak florası yoluyla hareket eden akıl hastalığında mikrobiyota merkezli tedavinin geliştirilmesine yol açmıştır. Hem diyet alışkanlıklarındaki değişiklikler hem de psikobiyotik takviyeler, bağırsak mikrobiyotasını kolayca değiştirebilir. Fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT), bağırsak mikrobiyal transplantasyonunun daha kararlı bir evrimini kolaylaştırır.

5.1 Diyet

Kişinin beslenme alışkanlıklarını değiştirmek, bağırsak mikrobiyotasını modüle etmenin en kolay yöntemidir. Bağırsak mikrobiyal disbiyozu, diyete bağlı obezitede bilişsel bozulmanın kilit bir faktörüdür ( Desbonnet ve diğerleri, 2014 ). 97 BP hastası üzerinde yapılan bir diyet araştırması, BD hastalarının işlenmiş et ve şeker, yağ ve tuz alım düzeylerinin daha yüksek olduğunu göstermiştir ( Davison ve Kaplan, 2012 ). Yüksek yağlı bir diyetin uzun süreli tüketimi, obezite ile ilişkili Firmicutes-Bacteroides oranını artırır ( Shi ve diğerleri, 2015 ; Ussar ve diğerleri, 2015 ). Yüksek yağlı bir diyet ayrıca, artan GABA ve düşük triptofan seviyeleri dahil olmak üzere nörotransmitter bozuklukları sergileyen diyete bağlı obez farelerde insülin direncine ve hiperglisemiye yol açtı ( Scott ve diğerleri, 2020).). Ayrıca, yüksek yağlı bir diyet, insülin reseptörlerinin tirozin fosforilasyonunda önemli bir azalmaya neden olabilir ve buna inflamatuar yanıt sinyallerinde bir artış eşlik edebilir (örn., aktive edilmiş B hücrelerinin nükleer faktör kappa-hafif zincir güçlendiricisi, c-Jun N- terminal kinaz) tüm beyin lizatında ve sinaptik plastisitede azalma, öğrenme ve hafıza bozukluğuna yol açar ( Kothari ve diğerleri, 2017 ).

Buna karşılık, sağlıklı diyetler, nörobilişsel bozukluklar için terapötik potansiyel göstermiştir. Yüksek miktarda meyve, sebze, kabuklu yemişler, kepekli tahıllar ve yüksek proteinli yiyecekler (yani balık) ile karakterize edilen Akdeniz diyeti, bağırsak iltihabını, bilişsel bozulmayı ve bunama riskini azaltmaya yardımcı olabilir ( Pistollato ve ark. , 2018 ). Kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan kişiler, Akdeniz diyetinin uzun süreli tüketiminden sonra ortalama Mini-Zihinsel Durum Muayenesi ve Bilişsel Bozukluk Testinde daha yüksek puanlar gösterdi ( Martínez-Lapiscina ve diğerleri, 2013 ). Diyet bileşimi açısından, protein ve doymuş yağ oranı yüksek bir diyet, daha fazla Bacteroides bolluğuna katkıda bulunmuştur ( Wu ve ark., 2011 ).). Meyve ve sebzeler diyet lifi açısından zengindir. Diyet lifinde bulunan mikrobiyota ile erişilebilir karbonhidratlar, bağırsak mikrobiyotasının zenginliğini ve α-çeşitliliğini arttırır ve yüksek yağlı bir diyetin neden olduğu hipokampal glial aktivasyonu ve nöroinflamasyonu engeller. Buna karşılık, bu karbonhidratlar farelerin yuva oluşturma ve geçici sıralı bellek testlerindeki performansını iyileştirdi ( Shi ve diğerleri, 2020 ). Perez (2018) , BP hastalarının sağlıklı popülasyona kıyasla Akdeniz diyetine daha düşük uyum ve insülin direncinin daha yüksek biyobelirteçlerine sahip olduğunu bulmuştur. Bu nedenle, BP hastalarının diyet yönetimi, klinik uygulamada metabolik bozukluklar ve bilişsel bozulma riskini azaltmak için çok önemlidir.

Ketojenik diyet, nöropsikiyatrik hastalıkların tedavisinde artan ilgiyi çeken bir başka diyet modelidir. Birkaç çalışma, ketojenik diyetin, BP hastalarında komorbiditeleri ve bilişsel işlevi iyileştirmedeki rolünü doğrulamıştır. Ketojenik diyet, fosfatidilinositol-3 kinaz/protein kinaz B/hipoksi ile indüklenen faktör-1a sinyal yolunun bozulmasının aracılık ettiği mitokondriyal disfonksiyonu hafifleterek BD hastalarında hiperinsülinemiyi azaltır ( Campbell ve Campbell, 2020 ). Ketojenik diyet, astrositlerde glutamat-glutamin döngüsü ve glutamat sentaz aktivitesini etkileyerek veziküler glutamat taşıyıcılarının ve EAAT, Na+, K+-ATPase, Kir4.1, aquaporin-4, Cx34 ve KATP kanallarının işlevini etkileyebilir, böylece astrositlerde azaltılabilir. BD hastalarında hafif bilişsel bozukluk (Morris ve diğerleri, 2020 ). Birkaç çalışma, ketojenik diyette bağırsak mikrobiyotasının rolünü doğrulamıştır, ancak sadece birkaç çalışma, bağırsak mikrobiyotasının, BD hastalarında ketojenik diyetin bilişsel iyileştirme etkisine dahil olup olmadığını tartışmıştır. Ketojenik diyet, hipokampustaki GABA ve glutamat seviyelerini artıran bağırsak mikrobiyota kolonizasyonunu düzenleyerek nöbetlere karşı koruma sağlar ( Olson ve diğerleri, 2018 ). Hafif bilişsel bozukluğu olan AD hastalarında, 6 haftalık ketojenik diyet Enterobacteriaceae , Akkermansia , Slackia , Christennellaceae ve Erysipelotriaceae bolluğunu artırdı.ve bilişsel işlevde bir iyileşmenin eşlik ettiği bütirat sentezi ( Nagpal ve diğerleri, 2020 ).

5.2 Psikobiyotikler

Probiyotikler, konakçının sağlığına spesifik olmayan faydalar sunan canlı mikroorganizmalardır. Bazıları ayrıca merkezi sinir sistemi fonksiyonlarını düzenleyebilir, psikiyatrik semptomları azaltabilir ve hastalarda bilişsel işlevi iyileştirebilir ve bu nedenle psikobiyotik olarak bilinir ( Evrensel ve diğerleri, 2019 ). Klinik çalışmalar, probiyotiklerin bağırsak mikrobiyal çeşitliliğini arttırmada ve BD'de bilişsel işlevi iyileştirmedeki rolünü göstermiştir. Lactobacillus rhamnosus suşu GG ve Bifidobacterium animalis subsp. dahil probiyotikler . lactis suşu Bb12, BP hastaları arasında yeniden hastaneye yatış riskini azaltır ( Dickerson ve ark., 2018 ). Reininghaus ve arkadaşları tarafından yürütülen bir kohort çalışması . (2018)BD hastalarında, çoğunlukla Lactobacillus cinsi ve Bifidobacterium cinsi organizmalar içeren bir probiyotik takviyesinin uzun süreli uygulanmasından sonra, Rakam Sembol Testinde dikkat ve psikomotor işlem hızında ve İz Sürme Testi B'de yürütücü işlevde önemli bir gelişme gösterdi .

Bazı prebiyotikler psikofizyolojik etkilerle spesifik bağırsak mikrobiyotasının büyümesini desteklediğinden, bazıları fruktooligosakkaritler, inülin ve galaktooligosakkaritler dahil olmak üzere psikobiyotikler olarak belirlenmiştir ( Sarkar ve ark., 2016 ). Şu anda, BP hastalarında prebiyotiklerin etkisini ele alan sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır, ancak hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, bunların bilişsel gelişim için potansiyellerini doğrulamaktadır. Prebiyotikler, bilişsel işlevi etkileyen iltihabı baskılayabilir. Kitosan oligosakkaritler, oksidatif stresi inhibe ederek ve IL-1 ve TNF-α gibi proinflamatuar faktörlerin salınımını azaltarak bir AD modelinde öğrenme ve hafıza bozulmasını etkili bir şekilde azalttı ( Jia ve ark., 2016 ).). Prebiyotikler ayrıca gastrointestinal hormonların sentezini de düzenler. Dört haftalık prebiyotik takviyesi, peptit tirozin-tirozin, GLP-1 ve leptin gibi anoreksijenik gastrointestinal hormonların ekspresyonunu arttırırken, ghrelin ve diğer anoreksijenik hormonların seviyelerini düşürürken ve şizofreni hastalarında öğrenme ve hafıza fonksiyonunu iyileştirmeye yardımcı oldu ( Kao ). ve diğerleri, 2018 ). Olanzapin ve risperidon dahil antipsikotiklerin neden olduğu kilo alımı da prebiyotiklerle azaltılabilir. Prebiyotik galaktooligosakkarit karışımının alınması olanzapin kaynaklı kilo alımını önemli ölçüde azalttı, muhtemelen Bifidobacterium ve Firmicutes'e ait organizmaların sayısının artması ve azalmasıyla bağlantılı olaraksırasıyla artan kortikal fosfo-NMDA reseptörü 1 seviyeleri ve azalmış plazma TNF-a seviyeleri ile birlikte. Dolayısıyla bu etkiler prebiyotiklerin olanzapinin metabolik ve bilişsel yan etkilerini önleyebileceğini düşündürmektedir.

5.3 Gastrointestinal Hormon Analogları

Bağırsak mikrobiyotasının gastrointestinal hormonları etkileyerek enerji metabolizmasını ve bilişsel işlevi modüle ettiği olası mekanizmalar yukarıda gözden geçirilmiştir. Gastrointestinal hormon analogları ayrıca gastrointestinal hormonlarınkine benzer bir modda bilişsel işlevi iyileştirebilir. GLP-1 reseptör agonisti olan Liraglutide, bir BD fare modelinde D-amfetamin kaynaklı mani benzeri semptomları ve çalışma ve tanıma belleği bozukluğunu iyileştirdi ( Chaves Filho ve diğerleri, 2020 ). Diyabetik olmayan BP hastalarında liraglutide, işitsel sözel öğrenme, çalışma belleği ve dikkat dahil olmak üzere çeşitli bilişsel alanlarda da faydalı etkiler göstermiştir ( Mansur ve ark., 2017 ).). Bu nedenle, liraglutidin nöroprotektif etkisi, gastrointestinal hormon analoglarının BD tedavisi için umut verici yardımcı araçlar olarak hizmet etme potansiyelini göstermektedir.

5.4 Fekal Mikrobiyota Nakli

FMT tedavisi, sağlıklı bir donörden bir hastaya filtrat dışkı enjeksiyonunu içerir. FMT sadece mikrobiyal çeşitliliği arttırmakla kalmaz, aynı zamanda diyetteki değişiklikler veya psikobiyotiklerin eklenmesiyle elde edilen bağırsak mikrobiyotası üzerindeki kısa vadeli etkiye kıyasla donör suşlarının uzun vadeli implantasyonunu sağlar ( Weingarden ve Vaughn, 2017 ). Hayvan araştırmalarında, FMT tedavisi, bağırsak mikrobiyal kompozisyonunu ve SCFA profilini değiştirerek ve sinaptik plastisiteyi artırarak AD model farelerde bilişsel bozulmayı tersine çevirdi. Şu anda, Hinton (2020) olmasına rağmen, birkaç klinik çalışma BD hastalarında FMT'nin uygulanabilirliği ve etkinliğine odaklanmıştır.9 seans FMT tedavisi görmüş bir BB hastasında depresif belirtilerin kilo kaybı ile ortadan kalktığını iddia etmiştir. Bu nedenle, FMT, BP hastalarının bilişsel işlevini geliştirmede potansiyel bir role sahip olabilir, ancak daha fazla klinik deney yapılması garanti edilir.

5.5 Vagus Sinir Stimülasyonu

Vagus siniri, beynin duygusal ve bilişsel alanları ile bağırsak fonksiyonları arasındaki önemli bağlantılardan birini kurar. Vagal afferent lifler, çoklu gastrointestinal hormonlar (GLP-1, CCK, peptid YY, ghrelin, vb.), nörotransmiterler (dopamin, GABA, NE, 5-HT, vb.) ve bağırsak mikrobiyal metabolitleri (SCFA'lar, LPS, vb.), mikrobiyota sinyallerini merkezi sinir sistemine aktarmak için ( Bonaz ve diğerleri, 2018 ; Breit ve diğerleri, 2018 ). Subklinik dozlarda davranışları ve beyin fonksiyonlarını etkilediği kanıtlanan Campylobacter jejuni'nin oral yoldan verilmesiyle aktive edilen beyin yolu, nöronal aktivasyonun bir belirteci olarak c-fos ekspresyonu kullanılarak haritalanmıştır ( Gaykema ve ark., 2004).). Bu çalışmada, nükleus traktus solitarius, vagal afferent sonlanma ve parabrakiyal nükleus, hipotalamusun paraventriküler çekirdeği, amigdala ve talamus dahil olmak üzere nükleus traktus solitarius'un izdüşümlerinde beyin aktivasyonu gözlendi ve ruh hali ve bilişsel işlev ( Gaykema ve diğerleri, 2004 ). Tutarlı bir şekilde, Bravo ve ark. (2011) , Lactobacillus rhamnosus ile tedavinin hipokampus ve amigdalada GABA(B1b) haberci RNA ekspresyonunu azalttığını, dolayısıyla kortikosteron seviyelerini ve manik benzeri davranışları azalttığını buldu. Ayrıca, vagotomize edilmiş farelerde nörokimyasal ve davranışsal etkiler kayboldu ve bu da vagal tonu hedefleyen tedavi için terapötik potansiyele işaret etti.

Epilepsi ve diğer nörolojik durumların tedavisinde rutin olarak kullanılan tıbbi bir tedavi olan vagus sinir stimülasyonu, vagus sinirine elektriksel uyarılar uygulayarak çalışır ( Wheless ve diğerleri, 2018 ; González ve diğerleri, 2019 ). Tedaviye dirençli bipolar depresyonu olan hastalarda yapılan 5 yıllık prospektif bir araştırma, vagus sinir stimülasyonu ile tedavinin, her zamanki tedaviye kıyasla daha iyi ilaç yanıtı ve intihar eğiliminde önemli ölçüde daha büyük ortalama azalma ile ilişkili olduğunu göstermiştir ( McAllister-Williams ve ark., 2020). ). Kronik vagus sinir stimülasyonu ayrıca tedaviye dirençli bir depresif epizoddaki BD hastalarında sürekli klinik ve bilişsel iyileşmeler sağlar ( McAllister-Williams ve ark., 2020).). Bu nedenle, vagus sinir stimülasyonu, BP hastalarında bilişsel bozulma için umut verici bir yardımcı tedavi gibi görünmektedir.

6. Sonuç

BD hastalarında bağırsak mikrobiyotası ve nörobilişsel unsurlar arasındaki bağlantıya ilişkin araştırmalar için gelecekte heyecan verici bir potansiyel bulunmaktadır. Birikmiş çalışmalar, mikrobiyal türevli metabolitlerin, nörotransmiterlerin ve gastrointestinal hormonların bilişsel işleve katılımına dair ikna edici kanıtlar sunmuştur. Bağırsak mikrobiyotasıyla karmaşık etkileşimler, bazı psikiyatrik ilaçların bazı bilişsel yan etkilerini de açıklayabilir. BD'deki bağırsak mikrobiyotasının ve bilişsel bozukluğun altında yatan potansiyel mekanizmaları anlamak, BD yönetiminde mikrobiyota merkezli tedavilerin uygulanması için kapıyı açabilir, bu da BP hastalarında advers olayları önlemeye ve yaşam kalitesini iyileştirmeye yardımcı olabilir. 

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.893567/full#B230