Şizofrenide bağırsak mikrobiyomu ve antipsikotik kaynaklı metabolik değişiklikler: Kapsam belirleme incelemesi

Soyut

Şizofreni (SCZ), yüksek morbidite ve yaşam boyu sakatlık oranlarına sahip ciddi bir ruhsal bozukluktur. SCZ'li hastalarda obezite ve diyabetes mellitus gibi metabolik komorbiditeler geliştirme riski daha yüksektir ve bu da mortalitenin artmasına neden olur. SCZ tedavisinde temel dayanak olan antipsikotikler (AP'ler), bu metabolik bozulma riskini artırmaktadır.

 

Kapsamlı araştırmalara rağmen, SCZ patofizyolojisinin ve ilişkili metabolik komorbiditelerin altında yatan mekanizma belirsizliğini koruyor. Son yıllarda, bağırsak mikrobiyotası (GMB), özellikle SCZ, depresyon ve bipolar bozukluk gibi ciddi akıl hastalıkları bağlamında bir 'sırlar odası' olarak kabul edildi. Bu kapsam belirleme incelemesinde, SCZ'nin patofizyolojisinde GMB'nin altta yatan rolünü ve AP'lerle ilişkili metabolik değişiklikleri araştırmayı amaçladık. Üstelik, SCZ ve AP'nin neden olduğu metabolik değişiklikleri yönetmede prebiyotik ve probiyotik formülasyonların terapötik faydalarını da araştırdık. 

Giriş

Şizofreni (SCZ), dünya çapında 20 milyon insanı etkileyen ciddi bir akıl hastalığıdır. Genel popülasyonla karşılaştırıldığında, SCZ'li hastalar, esas olarak kardiyovasküler hastalık ve Tip 2 diabetes mellitus gibi kardiyo-metabolik komorbiditelerin insidansının artması nedeniyle, iki ila üç kat daha yüksek ölüm oranına ve 10-25 yıl arasında daha kısa yaşam beklentisine sahiptir ( T2DM). 1– 3 Psikozun ilk epizodundaki (FEP) hastalarda bozulmuş glukoz homeostazı, T2DM gelişimi için içsel bir riski doğrular. Ne yazık ki, SCZ spektrum bozukluklarında tedavinin temelini oluşturan antipsikotiklerin (AP'ler) bu riski daha da arttırdığı bulunmuştur. 4 Klinik etkinliklerine rağmen, tüm AP'ler ve özellikle ikinci nesil AP'ler (SGA'lar), kilo alımı, adipozite, insülin direnci ve dislipidemi dahil olmak üzere ciddi metabolik yan etkilere neden olur. 5 – 7 Çalışmalar, akut ve kronik tedavide SGA'ların glikoz metabolizmasını periferik ve merkezi olarak bozabileceğini göstermektedir. 8 , 9 Şu anda, AP'nin neden olduğu metabolik değişikliklerin (AIMA) arkasındaki en yaygın mekanik anlayışlar arasında heterojen nörotransmitter-reseptör etkileşimleri, 10 bozulmuş hipotalamik iştah düzenleyici yol 11 ve enerji algılama, 12 , 13 değiştirilmiş glukoz ve lipid metabolizması, 5 , 14 ve anormal yağ dokusu homeostazı (artan lipogenez ve inflamatuar durum). 15 Bununla birlikte, yıllarca süren araştırmalara rağmen, bu mekanizmaların SCZ ve AP ilaçları ile ilişkili metabolik bozulmaları üretmek için nasıl etkileşime girebileceği hala belirsizdir.

İnsan gastrointestinal (GI) yolu, en çeşitli ve yoğun nüfuslu mikrobiyal habitat olarak kabul edilir.

....

Ek olarak, GMB bileşimindeki değişiklikler, değişmiş glutamat sinir iletimi, SCZ'de 42 kognitif bozukluk ve yağlanmada AP kaynaklı artışlar ve glukoz homeostazında ve enerji dengesinde değişiklikler ile ilişkilendirilmiştir.

Bu derleme, prebiyotik/probiyotik formülasyonların AP kaynaklı bağırsak disbiyozuna, metabolik değişikliklere ve kemirgenlerde farklı nörotransmitter reseptörlerinin düzensiz ekspresyonuna karşı önleyici rolünü araştıran beş klinik öncesi çalışmayı içermektedir. 43 , 48– 50 İki çalışma , olanzapin ile tedavi edilen sıçanlarda 48 ve farelerde 50 probiyotik formülasyon VSL#3'ün ( Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. ve Streptococcus thermophilus'un dondurularak kurutulmuş bir karışımı) koruyucu etkilerini bildirdi . Spesifik olarak, VSL#3, Wistar sıçanlarında olanzapin kaynaklı metabolik değişiklikleri (artmış vücut ağırlığı, açlık glikozu, serum toplam kolesterol ve trigliseritleri ve düşük HDL seviyeleri) tersine çevirdi. 48 VSL#3 tedavisi olanzapin kaynaklı GMB düzensizliğini düzeltti (azalmış Bacteroidetes , Akkermansia muciniphila , Enterobacteriaceae ve artmış Firmicutes ). VSL#3 ayrıca farelerde olanzapin ile indüklenen oksidatif stresi ve inflamatuar anormallikleri düzeltti. 50 Yakın zamanda, Akkermansia muciniphila sub içeren bir probiyotik formülasyonun, olanzapin kaynaklı metabolik değişiklikleri, özellikle artan serum belirteçlerini (insülin, toplam kolesterol, trigliseritler), sistemik inflamasyonu (artan serum IL-6 ve TNF-a seviyeleri), glukoneogenezi tersine çevirdiği bulunmuştur. ve karaciğerdeki adiposit birikim belirteçleri ve insülin direnci. 85 Farklı bir grup , dişi Sprague Dawley sıçanlarında olanzapin kaynaklı kilo alımını azaltmak için BimunoTM galakto-oligosakkaritler (B- GOS® ) prebiyotik formülasyonunu kullandı. Kilo alımını önlemenin yanı sıra B-GOS ® tedavi, 5- HT2A reseptörlerinin mRNA ekspresyonunu azalttı ve kortekste GluN1 proteini ve GluN2A mRNA'nın (glutamat reseptör alt birimleri) ekspresyonunu arttırdı. B-GOS ® tedavisi ayrıca Bifidobacteria spp bolluğunu da arttırdı . ve Coprococcus spp., Escherichia / Shigella spp., Oscillibacter spp., Clostridium , Coccoides spp., Rosbeuria Intestinalis Cluster ve Clostridium XVIII kümesini azalttı. 43 Ayrı bir çalışmada, B-GOS ® ve sodyum asetat (bir prebiyotik) tedavisi, kontrol ve olanzapin ile tedavi edilen sıçanlarda sırasıyla plazma asetat düzeylerini arttırdı ve azalttı. Bu değişiklikler, korteks ve hipokampusta beyin histon deasetilaz (HDAC) ve histon asetiltransferaz (HAT) aktivitelerinde bir azalma ile ilişkilendirildi. 49 Son zamanlarda, bu bulgular olanzapine bağlı kilo alımı ve bağırsak disbiyozunda prebiyotik/probiyotiklerin önleyici bir rolü olduğunu düşündürmektedir.

SCZ ve AIMA'da terapötik yardımcı maddeler olarak probiyotik/prebiyotik formülasyonlar

Probiyotikler, yeterli miktarlarda alındığında terapötik faydalar sağlayan, başta bakteriler olmak üzere canlı organizmalardır. Prebiyotikler, kolonda fermantasyon üzerine GMB'yi besleyen ve sağlık yararlarını destekleyen metabolitler (SCFA'lar gibi) üreten karmaşık ve sindirilemeyen gıda maddeleridir (oligosakkaritler gibi). Probiyotikler ve prebiyotikler birlikte alındığında 'sinbiyotik' olarak adlandırılırlar; Akıl hastalıklarından mustarip hastalarda terapötik faydalar sağlamaları amaçlandığında, 'psikobiyotikler' olarak adlandırılırlar.

Çözüm

GMB, özellikle ağır akıl hastalığında ve ilişkili metabolik komorbiditelerde bir 'sırlar odası' olarak kabul edilmiştir. İnsan ve kemirgen çalışmalarından elde edilen kanıtlara dayanarak, GMB, enerji metabolizmasına ve glikoz düzenlemesine ve ayrıca sosyal davranışların ve bilişin programlanmasına dahil olması nedeniyle, SCZ'deki metabolik işlev bozukluğu ve bilişsel düşüş arasında mekanik bir bağlantı olarak hizmet edebilir. SCZ'de bozulmuştur. GMB değişiklikleri ayrıca klinik olarak SCZ semptomatolojisine karşılık gelir ve SCZ hastalarından alınan fekal mikrobiyota kemirgenlere nakledildiğinde SCZ benzeri davranışsal ve nörokimyasal fenotipleri indükleyebilir. Bağırsak disbiyozunun başlıca özellikleri, artan sistemik ve enterik inflamatuar sitokin seviyeleridir; bozulmuş bağırsak zarı ve BBB bütünlüğü ve geçirgenliği; değişmiş nörotransmitter (esas olarak dopamin, GABA, 5-HT, glutamat) biyosentezi, aktivitesi ve metabolizması; ve SCFA sentezini azalttı. Bu değişiklikler SCZ patofizyolojisi ve AIMA ile ilişkilendirilmiştir.şekil 2) ve bu nedenle GMB, mevcut psikofarmakoterapide dikkate alınması gereken bir nokta olmalıdır. SCZ'li geniş bir hasta grubunda, hem AP tedavisi öncesi hem de sonrası erken GMB karakterizasyonu, bu bulguların altında yatan mekanizmaların anlaşılmasına yardımcı olabilir ve biyobelirteçlerin keşfedilmesine ve gelecekteki terapötikleri bilgilendirmeye yardımcı olabilir. Ayrıca, psikobiyotik yardımcı maddeler, psikiyatrik semptomları iyileştirmede ve AP kullanımıyla ilişkili ciddi metabolik yan etkileri en aza indirmede büyük ilgi çekebilir.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9118432/