Bir RNA Aşısı DNA'mı Kalıcı Olarak Değiştirir mi?

İnsanlar RNA aşısı kelimesini duyduklarında, ortalama bir insanın aklına gelen ilk soru şudur: "Bu aşı, DNA'mı kalıcı olarak değiştirecek mi?" İkinci soru şudur: "Aşı DNA'mı değiştirirse, potansiyel uzun vadeli sağlık etkileri nelerdir?"

Dr. Doug Corrigan ,Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Uzmanı - 27 Kasım 2020

Bunlar adil sorular. Ne yazık ki, bu sorular genellikle bir kenara itilir, göz ardı edilir, en aza indirilir veya farmasötik ekosistem tarafından dikkate alınmaz. Genetik modifikasyonla ilgili bu endişe normalde aşağıdaki argümanla yanıtlanır: RNA, DNA'nızı kalıcı olarak değiştirmez, çünkü hücrede hızla yok olan geçici bir moleküldür ve temelde DNA'dan farklıdır. RNA, DNA'ya entegre olmaz ve RNA hücrede kalıcı olarak kalmaz çünkü hücre RNA'yı nispeten hızlı bir şekilde yok eder. Bu nedenle, bir kişinin genomunu genetik olarak değiştiren bir RNA aşısının potansiyel bir riski yoktur.

Yüzeyde bu çok sağlam bir cevap gibi görünüyor. Üniversite düzeyinde bir moleküler biyoloji dersi sınavında% 100 not alacak olan ders kitabı cevabıdır.

Ancak vücudumuzdaki hücreler, lisansüstü öğrencilerin girdiği sınavlardan hiçbir şey bilmiyor.

Öncelikle, bir RNA aşısının nasıl çalıştığını kısaca anlatayım. İkinci olarak, size bir RNA aşısının birinin kalıcı genetik materyaline girebileceği canlı hücresel yolları göstermeme izin verin.

Bir RNA aşısı, vücudumuzdaki hücrelerin küçük bir bölümünü aşı üretim fabrikasına dönüştürerek çalışır. Hem RNA hem de DNA bilgi taşıyan moleküllerdir. Belirli proteinlerin nasıl oluşturulacağına dair talimatları taşırlar. Hücrelerimiz bu bilgiyi okur ve ardından talimatlara göre proteinler oluşturur. Bir RNA aşısı durumunda, verilen RNA talimatları hücrelerimize "Spike" proteini adı verilen SARS-CoV-2 virüsünün dışında yer alan çok spesifik bir proteinin neredeyse mükemmele yakın bir kopyasını oluşturmaları talimatını verir. Bu Spike proteini normalde virüsün dışında bulunur ve virüsün bir insan hücresine girmesini sağlayan bir bağ görevi görür. Spike Proteini virüsün dışında bulunduğu için, bağışıklık sistemimizin hedef alması gereken en önemli yer.

Bu nedenle, bir RNA aşısı uygulandığında, bu RNA hücrelerinizin küçük bir kısmına girecek ve bu hücreler, viral Spike proteininin bir kopyasını üretmeye başlayacaktır. Hücrelerinizin tüm virüsü üretmediğini, sadece virüsün bir kısmını - Spike proteini ürettiğini anlamak önemlidir. Vücuda yabancı olduğu için, hücresel olarak üretilen bu Spike proteini, bağışıklık hücrelerinizi Spike proteinini özel olarak tanıyan antikorları nasıl geliştireceklerini öğrenmeye yönlendirir. Bu noktada, virüsü tanıyan antikorlar (Spike proteini aracılığıyla) ve gerçek virüsle enfekte olmanız durumunda daha fazla antikor üretebilen hafıza hücreleri edindiğiniz için “aşılanmışsınızdır”. Vücudunuz koronavirüse maruz kalırsa, bu antikorlar virüsün dışındaki Spike proteinini tanıyacaktır.

Diğer aşıların çoğu, Spike proteinini doğrudan vücudunuza uygulayarak veya Spike proteinini içeren zayıflatılmış veya inaktive edilmiş bir virüs sokarak çalışır. Bu tür geleneksel aşılarda, Spike proteini daha önce bir aşı üretim tesisinde yapılmıştır. Bir RNA aşısında, aşıda Spike proteini yoktur. Bunun yerine aşı, hücrelerinize Spike proteinini nasıl oluşturacağınıza dair talimatlar sağlar. Esasen, hücreleriniz aşı üretim fabrikası haline geldi. Bir süre sonra, bu verilen RNA hücrelerimiz tarafından yok edilecek ve hücreler Spike proteinini üretmeyi durduracak. Virüsün Spike proteinini tanıyan antikorların ve bağışıklık hücrelerinin varlığı dışında vücudumuz değişmeden bırakılmalıdır.

Teorik olarak, aşının nasıl çalışması gerektiği budur. Kağıt üzerinde kulağa harika geliyor, değil mi?

İndirgemeci sonuçlara atlamadan önce, bu yabancı RNA'nın potansiyel olarak DNA'mızı kalıcı olarak değiştirip değiştiremeyeceği sorusunu yanıtlamak için moleküler biyolojiye bir seviye daha derine inelim. Bu sorunun cevabının evet olduğuna inanıyorum.

RNA'nın DNA'ya "ters kopyalanabileceği" iyi bilinmektedir. Hücrelerimizde bulunan "ters transkriptazlar" adı verilen enzimlerdir. Bu enzimler RNA'yı DNA'ya çevirir. Hücrelerimizde bu enzim sınıfı için birden fazla kaynak bulunmaktadır. Bu ters transkriptazlar normalde "retrovirüsler" olarak adlandırılan diğer virüsler tarafından yapılır. HIV bir retrovirüstür ve Hepatit B de öyledir, ancak bu kategoriye giren birçok başka retrovirüs vardır. Bu harici virüslere ek olarak, endojen retrovirüsler (ERV'ler) adı verilen genomik DNA'mıza fiziksel olarak bağlı virüsler de vardır. Bu ERV'ler, ters transkriptaz üretmek için talimatlar barındırır. ERV'lere ek olarak, DNA'mızda bulunan ve aynı zamanda ters transkriptaz enzimlerini de kodlayan LTR-retrotranspozonlar adı verilen mobil genetik elemanlar vardır. Üstüne üstlük,

Bu endojen ters transkriptaz enzimleri, esasen tek sarmallı RNA'yı alabilir ve onu çift sarmallı DNA'ya dönüştürebilir. Bu DNA daha sonra DNA integraz adı verilen bir enzim aracılığıyla çekirdekteki DNA'ya entegre edilebilir.

Pek çok ters transkriptaz kaynağıyla, aşı yoluyla hücrelerimize eklenen RNA'nın çift sarmallı bir DNA segmentine ters kopyalanması ve ardından hücrenin çekirdeğindeki çekirdek genetik materyalimize entegre edilmesi oldukça olasıdır. Bunun gerçekleşmesi için çeşitli özel koşulların mevcut olması gerekir, ancak doğru yakınsama meydana gelirse mümkündür. Biyoloji karmaşıktır ve "kurallar" a priori bilindiğinde bile her zaman mükemmel bir şekilde tahmin edilemez .  

İlk aşı, hücrelerimizin sadece nispeten küçük bir kısmına sokulsa da, eğer bu ters transkripsiyon süreci kök hücrelerde meydana gelirse, o zaman bu genetik olarak değiştirilmiş hücre kopyalanabilir ve hücrelerin dokularını oluşturan hücrelerin daha büyük bir kısmına çoğaltılabilir. vücut. Kök hücreler, sürekli olarak yeni hücreler üretmek için bir rezervuar görevi görür. Bu şekilde, zamanla, somatik hücrelerimizin daha büyük bir yüzdesi, bu genetiği değiştirilmiş kök hücre öncüleriyle değiştirilebilir. Bu tür genetik olarak değiştirilmiş hücre replasmanı, diğer hastalardan kemik iliği nakli almış bazı hastalarda görülür. Bu hastalarda, sperm gibi germ hattı hücreleri bile bu genetik modifikasyonları miras alabilir, ancak bu germ hattı modifikasyonunun yolu hala anlaşılamamıştır. Bu hastalarda,

Sanırım çoğu moleküler biyolog tezime bakar ve onu imkansız olarak görmezden gelir ve ben onlarla çok güçlü bir şekilde tartışmam. Sonuçta, RNA'dan DNA'ya bu ters yollar aktif olarak mümkün olsaydı, virüsün neden olduğu normal bir enfeksiyon aynı soruna neden olmaz mıydı? Viral bir SARS-CoV-2 enfeksiyonu tarafından sokulan RNA, tıpkı aşıdaki RNA gibi hücresel DNA'nın kalıcı genetik modifikasyonu için potansiyel bir substrat görevi görmez mi?

Bu olasılığın da var olduğu cevabını vereceğim. Bununla birlikte, viral RNA'nın bu sürece girme olasılığının birkaç nedenden dolayı çok daha düşük olduğuna inanıyorum. İlk olarak, viral RNA, bir kabuk gibi davranan viral partiküller halinde paketlenir. Bu RNA molekülleri, hücrenin içindeyken geçici olarak bu kabuktan paketlenerek daha fazla viral RNA ve viral proteinler üretir, bunlar hızla sekestre edilir ve yeni viral partiküller halinde yeniden paketlenir. Ayrıca, viral RNA, viral RNA'ya özgü diziye özgü özellikler nedeniyle doğası gereği kararsızdır ve yıkım için hücresel enzimler tarafından hızla tanınır.

Bu nedenle, ters transkriptazın "çıplak" viral RNA üzerinde çalışması için mevcut olan süre çok düşüktür. Bunun aksine, hücrelere bir aşı yoluyla sağlanan RNA, hücrede çok daha uzun süre kalacak şekilde stabilitesini artırmak için laboratuvarda değiştirildi. Aşıyla verilen bu RNA'nın stabilitesini ve uzun ömürlülüğünü artırmak için bir dizi modifikasyon yapılır. Bu yapay RNA mühendisliği, hücrede viral RNA'dan çok daha uzun süre asılı kalan RNA'yı veya hatta normal protein üretimi için hücremizin normalde ürettiği RNA'yı üretmek için tasarlanmıştır. Bu mühendislik ürünü uzun ömürlülüğün amacı, aşının etkinliğini en üst düzeye çıkarmak için hücrelerimiz tarafından Spike proteini üretimini artırmaktır. Ek olarak, bu RNA yeni viral partiküllere hızlı bir şekilde ayrılmaz. Bu nedenle,

Bu olasılık çok küçük olabilir ve hatta in vitro deneylerde veya onbinlerce hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda bile fark edilmeyebilir. Bunun gerçekleşme ihtimali 1'de 1 ve ardından birçok sıfır olabilir; ancak, ortalama bir insan vücudunun 30 trilyon hücreye sahip olduğunu ve aşının 7 milyara kadar insana uygulanacağını anladığınızda, bu küçük olasılık pencereden uçup gidiyor. Bu küçük olasılıkları bu büyük sayılarla çarparsanız, bunun orta derecede çok sayıda insanda meydana gelme olasılığı çok gerçektir.

Bu olursa ne olur? Birbirini dışlamayan iki olası sonuç vardır. Birincisi, somatik hücrelerin ve özellikle de kök hücrelerin modifikasyonu, popülasyonun bir bölümünün dokularının artan bir yüzdesinin genetiği değiştirilmiş hücrelere dönüştürülmesiyle sonuçlanabilir. Bu genetiği değiştirilmiş hücreler, Spike Proteini üretmek için genetik diziye sahip olacaktır. Spike proteini insan vücuduna yabancı bir protein olduğu için, bu bireylerin bağışıklık sistemleri vücutlarında bu proteini ifade eden hücrelere saldıracaktır. Bu yabancı protein antijeni artık kalıcı olarak DNA'larında bulunan talimatlara bağlı olduğundan, bu insanlar neredeyse kaçınılmaz olarak geri dönüşü olmayan otoimmün koşullar geliştirecekler.  

İkinci olasılık, bu genetik modifikasyonu germ hattı hücrelerine (yumurta ve sperm) aktaran bir yola dayanmaktadır. Bu kesinlikle daha uzak bir olasılıktır, ancak bu gerçekleşirse, bu insersiyonel genetik mutasyon kendisini bu bireyden veya bireylerden kaynaklanan tüm gelecek nesillerde bulacaktır. Bu bir germ hattı modifikasyonu olduğu ve somatik bir modifikasyon olmadığı için, bu yeni genetik unsur bu bireylerin her bir hücresinde mevcut olacaktır. Bu, potansiyel olarak vücutlarındaki her dokunun Spike proteinini ifade edebileceği anlamına gelir. Bu protein doğumdan itibaren mevcut olduğu için, bağışıklık sistemi bu yeni proteini kendi olmayan (yabancı) değil "kendi" olarak tanıyacaktır. Bu kişilere koronavirüs bulaşmışsa, bağışıklık sistemleri virüsün Spike proteinini yabancı olarak algılayamaz, ve bu kişilerin koronavirüsü savuşturma kapasiteleri önemli ölçüde azalacak. Bu nedenle, gelecek nesiller boyunca zamanla, nüfusun artan bir yüzdesi, sınırlı bağışıklık fonksiyonu nedeniyle koronavirüsün neden olduğu ciddi enfeksiyonlara daha duyarlı olacaktır.

Şimdi, yukarıda özetlenen senaryoların hiçbiri, koronavirüsler için geliştirilen herhangi bir aşıda büyük bir sorun olan, antikora bağımlı güçlendirme (ADE) geliştirme riskine değinmiyor. ADE, RNA aşıları dahil her türlü aşı için bir risktir. İleri sürülen mevcut RNA aşıları yalnızca birkaç ay boyunca test edildi ve ADE, daha erken ortaya çıkabilmesine rağmen, çirkin başını birkaç yıl boyunca kaldırmadı. Bu nedenle, mevcut klinik araştırma verileri ADE'nin sağlık riskini dışlamak için yeterli olmaya yakın hiçbir yerde değildir. Bir kişide ADE meydana gelirse, o zaman virüse verdikleri yanıt, aşılama sonrası virüse gerçekten maruz kaldıklarında ölümcül olabilir. ADE olasılığı hakkında daha fazla bilgi edinmek için burayı tıklayarak makalemi okuyun -> "Bir Koronavirüs Aşısı Bir Zaman Bombası mı?"

Yukarıda bahsedilen risklere ek olarak, başka bir risk daha ortaya çıkar: Hücre, hücre içinde bir dış virüs veya endojen retrovirüs ile enfekte ise, aşı hücrede aktifken, aşıdan elde edilen bu, mevcut genomuna genetik olarak eklenebilir. başka bir virüs. Bu virüs daha sonra fonksiyonel bir Spike proteini kazanacak ve bu da daha sonra solunum dokularını ve vücudun diğer organlarını enfekte etmesine izin verecek. Bu, belirli dokulara normalde izole edilen virüslerin aniden çok daha geniş bir doku yelpazesini enfekte etme yeteneği kazanacağı ve onları daha patojenik veya ölümcül hale getireceği anlamına gelir.

Tartışmanın bu aşamasında, bir RNA aşısının insanlarda kullanım için hiçbir zaman onaylanmadığını belirtmek muhtemelen iyidir. Tarihte böyle bir yaklaşımın büyük ölçekte kullanılması ilk kez olacaktı. Kanser tedavisi için RNA aşıları üzerinde yaklaşık 50 klinik çalışma gerçekleştirilmiştir ve SARS-CoV-2 için yaklaşık bir düzine RNA bazlı aşı geliştirilmektedir. Biri Pfizer / BioNTech'ten (BNT162b2) ve diğeri Moderna'dan (mRNA-1273) olmak üzere iki aday, en uzaklardır ve Faz III klinik deneylerinde iyi bir etkinlik göstermişlerdir (yine de, her iki deney de o kadar küçüktü ki, bu etkinlik iddiasında bulunmak bu aşamada oldukça şüpheli). Son zamanlarda haberleri okuduysanız,

Benim profesyonel fikrim, RNA aşılarının yeni bir aşı verme yöntemi olduğu için, genetik modifikasyonun önemli bir sorun olmadığını göstermek için 5-10 yıl boyunca test edilmeleri gerektiğidir. Ek olarak, tipine bakılmaksızın tüm koronavirüs aşıları, ADE'nin bir sorun olmadığını göstermek için eşit bir süre boyunca test edilmelidir. Bu güvenlik endişelerini bir yıldan daha kısa sürede ortadan kaldırmak kesinlikle imkansızdır.

Bu bilgileri yalnızca insanların bilgilendirilmesi ve potansiyel riskleri ve faydaları tartabilmeleri için paylaşıyorum. Sonuç olarak seçim size kalmış; ancak insanların böylesine önemli bir karar verebilmeleri için tüm bilgilere sahip olmaları gerekir.

Bu makalenin nasıl sansürleneceğini tahmin edemiyorum, bu yüzden makalelerimi almak ve yeni bir makale yazdığımda bildirim almak için lütfen aşağıdaki e-posta listeme katılın.

https://sciencewithdrdoug.com/2020/11/27/will-an-rna-vaccine-permanently-alter-my-dna/