Antidepresanlar ve Plasebo Etkisi

 Soyut

Antidepresanların kimyasal bir dengesizliği, özellikle beyindeki serotonin eksikliğini düzelterek çalışması gerekiyor. Gerçekten de, sözde etkinlikleri, kimyasal dengesizlik teorisinin birincil kanıtıdır. Ancak ilaç şirketleri tarafından saklanan yayınlanan ve yayımlanmamış verilerin analizleri, faydaların çoğunun (hepsi değilse de) plasebo etkisinden kaynaklandığını ortaya koymaktadır. Bazı antidepresanlar serotonin seviyelerini arttırır, bazıları azaltır ve bazılarının serotonin üzerinde hiç etkisi olmaz. Bununla birlikte, hepsi aynı terapötik faydayı göstermektedir. Antidepresanlar ve plasebolar arasındaki küçük istatistiksel fark bile, klinik deneylerdeki çoğu hasta ve doktorun başarılı bir şekilde kör kalması gerçeğinden dolayı, gelişmiş bir plasebo etkisi olabilir. Serotonin teorisi, bilim tarihindeki herhangi bir teori kadar yanlış olduğu kanıtlanmıştır.

26 Şubat 2008'de meslektaşlarım ve benim yazdığım antidepresanlar hakkında bir makale PLoS Medicine dergisinde yayınlandı ( Kirsch ve ark., 2008 ). O sabah uyandığımda gazetemizin Birleşik Krallık'taki önde gelen ulusal gazetelerin hepsinde birinci sayfa haberi olduğunu gördüm. Birkaç ay sonra Random House, makaleyi genişletmek için beni The Emperor's New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth başlıklı bir kitap haline getirmeye davet etti ve o zamandan beri Fransızca, İtalyanca, Japonca, Lehçe ve Türkçe'ye çevrildi ( Kirsch, 2009 ). İki yıl sonra, kitap ve içinde bildirilen araştırma, etkili Amerikan haber dergisi Newsweek'te beş sayfalık bir kapak hikayesinin konusu oldu.. Ve bundan 2 yıl sonra , Amerika'nın en çok izlenen televizyon haber programı 60 Dakika'da 15 dakikalık bir bölümün odak noktası oldu . Her nasılsa, yumuşak huylu bir üniversite profesöründen bir medya süper kahramanına ya da kime sorduğunuza bağlı olarak süper kötü adama dönüşmüştüm. Meslektaşlarım ve ben ne yaptık, bu dönüşümü garanti ediyor muyuz?

Bu soruyu yanıtlamak için, eski bir yüksek lisans öğrencisi olan Guy Sapirstein ile birlikte Amerikan Psikoloji Derneği'nin çevrimiçi bir dergisinde antidepresanlar üzerine bir meta-analiz yayınladığımız 1998 yılına geri dönmeliyiz ( Kirsch & Sapirstein, 1998 ). Yeni olduklarında, meta-analizler biraz tartışmalıydı ve makalemize bu yönde bir editör uyarısı eşlik etti - ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) antidepresanlar için gerektirdiği intihar uyarısından farklı olarak. Ancak şimdi meta-analizler, farklı ve bazen çelişkili sonuçlara sahip çalışmalardan elde edilen verileri anlamlandırmanın en iyi ve en güvenilir yolu olarak kabul edilen tüm büyük tıp dergilerinde yayınlanmaktadır.

Sapirstein ve ben, antidepresan klinik deney verilerinin analizine başladığımızda, özellikle antidepresanlarla ilgilenmiyorduk. Bunun yerine, plasebo etkisini anlamakla ilgilendik. Tüm akademik kariyerim boyunca plasebo etkisi beni büyüledi. Nasıl oluyor da birinin bir ilaç aldığına dair inancın o ilacın bazı etkilerini üretebildiğini merak ettim?

Sapirstein ve bana, depresyonun plasebo etkilerini aramak için iyi bir yer olduğu görülüyordu. Ne de olsa depresyonun en önemli özelliklerinden biri depresif insanların hissettiği umutsuzluk duygusudur. Depresyondaki insanlardan size hayatlarındaki en kötü şeyin ne olduğunu söylemelerini isterseniz, birçoğu size bunun onların depresyonu olduğunu söyleyecektir. İngiliz psikolog John Teasdale buna depresyonla ilgili depresif olma adını verdi ( Teasdale, 1985 ). Eğer durum buysa, o zaman sadece etkili bir tedavi vaadi, umutsuzluğu umutla değiştirerek depresyonun hafifletilmesine yardımcı olmalıdır - sonuçta kişinin iyileşeceği umudu. Bunu akılda tutarak, depresyondaki plasebo etkisini ölçmek için yola çıktık.

Depresif hastaların inert bir plasebo alacak şekilde veya hiç tedavi verilmeyecek şekilde randomize edildiği çalışmalar için literatürü taradık. Bulduğumuz çalışmalar aynı zamanda antidepresanlara verilen yanıtla ilgili verileri de içeriyordu, çünkü depresyon hastaları arasında plaseboya verilen yanıta ilişkin verilerin bulunduğu tek yer burasıydı. İlaç etkisiyle özellikle ilgilenmedim. Antidepresanların etkili olduğunu varsaydım. Bir psikoterapist olarak, bazen şiddetli depresyondaki danışanlarımı antidepresan ilaç reçeteleri için yönlendirdim. Bazen danışanlarımın durumu, antidepresan almaya başladıklarında düzeldi; bazen olmadı. Olduğunda, onları iyileştiren şeyin ilacın etkisi olduğunu varsaydım. Plasebo etkisine uzun süredir devam eden ilgim göz önüne alındığında, daha iyi bilmeliydim, ama o zamanlar bilmiyordum.

Bulduğumuz verileri analiz ederken, depresyon üzerinde önemli bir plasebo etkisi bulmamıza şaşırmadık. Bizi şaşırtan, ilacın etkisinin ne kadar küçük olduğuydu. İlaç grubundaki iyileşmenin yüzde yetmiş beşi, insanlara içinde aktif madde içermeyen sahte haplar verildiğinde de meydana geldi. Meta-analizimizin çok tartışmalı olduğunu söylemeye gerek yok. Yayınlanması, ateşli değişimlere yol açtı (örneğin, Beutler, 1998 ; Kirsch, 1998 ; Klein, 1998 ). Eleştirmenlerden gelen yanıt, bu verilerin doğru olamayacağıydı. Belki de araştırmamız bizi temsili olmayan bir klinik araştırma alt kümesini analiz etmeye yöneltmişti. Eleştirmenler, antidepresanların birçok denemede değerlendirildiğini ve etkinliklerinin iyi bir şekilde kurulduğunu söyledi.

Bu eleştirilere yanıt vermek amacıyla, çalışmamızı farklı bir dizi klinik deneyle tekrarlamaya karar verdik ( Kirsch, Moore, Scoboria ve Nicholls, 2002).). Bunu yapmak için Bilgi Edinme Özgürlüğü Yasası'nı kullanarak Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA), ilaç şirketlerinin onay alma sürecinde kendisine gönderdiği verileri bize göndermesini istedik. o sırada yazılan antidepresan reçeteleri. FDA veri setinin bir takım avantajları vardır. En önemlisi, FDA, ilaç şirketlerinin sponsor oldukları tüm klinik araştırmalar hakkında bilgi vermesini şart koşuyor. Böylece, yayınlanmış çalışmaların yanı sıra yayınlanmamış araştırmalara ilişkin verilerimiz de vardı. Bunun çok önemli olduğu ortaya çıktı. İlaç şirketleri tarafından desteklenen klinik araştırmaların neredeyse yarısı yayınlanmamıştır ( Melander, Ahlqvist-Rastad, Meijer ve Beermann, 2003 ;Turner, Matthews, Linardatos, Tell ve Rosenthal, 2008 ). Yayınlanmamış denemelerin sonuçları yalnızca ilaç şirketleri ve FDA tarafından biliniyordu ve çoğu ilacın plaseboya göre önemli bir faydasını bulamadı. FDA veri setindeki FDA denemelerinin ikinci bir avantajı, hepsinin aynı birincil depresyon ölçüsünü – Hamilton depresyon ölçeğini (HAM-D) kullanmasıdır. Bu, ilaç-plasebo farklılıklarının klinik önemini anlamayı kolaylaştırdı. Son olarak, FDA dosyalarındaki veriler, ilaçların onaylanmasının temeliydi. Bu anlamda ayrıcalıklı bir statüye sahiptirler. Bu denemelerde bir yanlışlık varsa, ilaçlar ilk etapta onaylanmamalıydı.

FDA tarafından bize gönderilen verilerde, denemelerin sadece %43'ü ilacın plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir yararı olduğunu gösterdi. Kalan %57 başarısız veya olumsuz denemelerdi. 1983 ve 2008 yılları arasında onayladığı tüm antidepresanların klinik denemelerinde FDA tarafından yürütülenler de dahil olmak üzere diğer meta-analizlerde ( Turner ve diğerleri, 2008 ) benzer sonuçlar bildirilmiştir ( Khin, Chen, Yang, Yang, & Laughren, 2011 ). Analizimizin sonuçları, plasebo yanıtının bu antidepresanlara verilen yanıtın %82'si olduğunu gösterdi. Daha sonra, meslektaşlarım ve ben meta-analizimizi FDA'ya sunulan daha fazla sayıda çalışma üzerinde tekrarladık ( Kirsch ve diğerleri, 2008).). Bu genişletilmiş veri seti ile ilaç yanıtının %82'sinin plasebo tarafından kopyalandığını bir kez daha bulduk. Daha da önemlisi, her iki analizde de ilaç ve plasebo arasındaki ortalama fark, HAM-D'de iki puandan azdı. HAM-D, insanların ne kadar depresif olduklarına bağlı olarak 0 ile 53 arasında puan alabilecekleri 17 maddelik bir ölçektir. Sadece uyku düzenindeki değişikliklerle altı puanlık bir fark elde edilebilir, diğer depresyon belirtilerinde herhangi bir değişiklik olmaz. Yani ilaç ve plasebo arasında bulduğumuz 1.8'lik fark gerçekten çok küçüktü - klinik olarak önemsiz olacak kadar küçük. Ama bu farkın ne kadar küçük olduğu konusunda benim sözüme gerek yok. Birleşik Krallık'taki Ulusal Sağlık Hizmeti için tedavi kılavuzları hazırlayan Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü (NICE),GÜZEL, 2004 ). Bu nedenle, yayınlanmış ve yayınlanmamış veriler birleştirildiğinde, antidepresan ilaçlar için inert plaseboya göre klinik olarak anlamlı bir avantaj gösteremezler.

Burada istatistiksel anlamlılık ile klinik anlamlılık arasındaki farktan bahsetmeliyim . İstatistiksel önem, bir etkinin ne kadar güvenilir olduğu ile ilgilidir. Gerçek bir etki mi yoksa sadece şansa mı bağlı? İstatistiksel anlamlılık, etkinin boyutu hakkında size hiçbir şey söylemez. Klinik önem ise bir etkinin boyutu ve kişinin hayatında herhangi bir değişiklik yaratıp yaratmayacağı ile ilgilenir. Örneğin, 500.000 kişi üzerinde yapılan bir araştırmanın, gülümsemenin yaşam beklentisini 5 dakika artırdığını gösterdiğini hayal edin. 500.000 denekle, bu farkın istatistiksel olarak anlamlı olacağını size neredeyse garanti edebilirim, ancak klinik olarak anlamsızdır.

Analizlerimizin sonuçları o zamandan beri defalarca tekrarlandı ( Foundoulakis & Möller, 2011 ; Fournier ve diğerleri, 2010 ; NICE, 2004 ; Turner ve diğerleri, 2008 ). Bazı çoğaltmalar verilerimizi kullandı; diğerleri farklı klinik deney setlerini analiz etti. FDA, onayladığı tüm antidepresanlar üzerinde kendi meta-analizini bile yaptı ( Khin ve ark., 2011 ). Ancak verilerin döndürülme biçimindeki farklılıklara rağmen, sayılar dikkate değer ölçüde tutarlıdır. HAM-D'deki farklılıklar küçüktür - her zaman NICE tarafından belirlenen kriterin altındadır. FDA'nın psikiyatri ürünleri bölümünün yöneticisi Thomas P. Laughren, Amerikan televizyon haber programı 60 Dakika'da bunu doğruladı."Kısa süreli denemelerde gördüğünüz değişikliklerin, ilaç ve plasebo arasındaki iyileşme farkının oldukça küçük olduğu konusunda hepimiz hemfikiriz" dedi.

Ve ilaç ve plasebo arasında küçük, klinik olarak önemsiz bir fark gösteren sadece kısa süreli denemeler değildir. NICE (2004) , yayınlanmış klinik denemelerin meta-analizinde , uzun vadeli denemelerdeki ilaç ve plasebo arasındaki farkın kısa vadeli denemelerdekinden daha büyük olmadığını bulmuştur.

Depresyonun Şiddeti ve Antidepresan Etkinliği

2002 meta-analizimizin eleştirmenleri, sonuçlarımızın çok depresif olmayan denekler üzerinde yürütülen klinik deneylere dayandığını savundu (örneğin, Hollon, DeRubeis, Shelton ve Weiss, 2002 ; Thase, 2002 ). Daha depresif hastalarda, daha önemli bir fark bulunabileceğini savundular. Bu eleştiri, meslektaşlarım ve ben, 2008 yılında FDA verilerini yeniden analiz etmeye yöneltti ( Kirsch ve diğerleri, 2008).). FDA veri tabanındaki klinik araştırmaları, geleneksel olarak kullanılan depresyon kategorilerini kullanarak, denemenin başlangıcında hastaların depresyonunun ciddiyetine göre kategorize ettik. Görünüşe göre, denemelerin biri hariç tümü orta derecede depresif hastalar üzerinde yapıldı ve bu deneme ilaç ve plasebo arasında önemli bir fark göstermedi. Gerçekten de fark neredeyse sıfırdı (HAM-D'de 0,07 puan). Denemelerin geri kalanının tümü, ortalama başlangıç ​​puanları kendilerini "çok şiddetli" depresyon kategorisine sokan hastalar üzerinde yapıldı ve bu hastalar arasında bile, ilaç-plasebo farkı klinik anlamlılık seviyesinin altındaydı.

Yine de, ciddiyet bir fark yarattı. HAM-D'de en az 28 puan alan, depresyon şiddetinin en uç noktasındaki hastalar, ortalama 4.36 puanlık bir ilaç-plasebo farkı gösterdi. Bu aşırı depresif gruba kaç hastanın düştüğünü öğrenmek için, Brown Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden Mark Zimmerman'dan, kendisinin ve meslektaşlarının teşhis konulan hastaların HAM-D puanlarını değerlendirdiği bir çalışmanın ham verilerini bana göndermesini istedim. bir psikiyatri polikliniğine kabul için başvurduktan sonra unipolar majör depresif bozukluk (MDB) ile ( Zimmerman, Chelminski, & Posternak, 2005)). HAM-D skoru 28 veya üzeri olan hastalar bu hastaların %11'ini temsil ediyordu. Bu, depresif hastaların %89'unun, kendileri için reçete edilen antidepresanlardan klinik olarak anlamlı bir fayda görmediğini göstermektedir.

Yine de bu %11 rakamı, antidepresanlardan yararlanan insan sayısını olduğundan fazla gösterebilir. Antidepresanlar, majör depresyon tanısı için uygun olmayan kişilere de reçete edilir. Komşumun evcil köpeği öldü; doktoru bir antidepresan yazdı. ABD'deki bir arkadaşa lomber kas spazmları teşhisi kondu ve bir antidepresan reçete edildi. Uykusuzluktan şikayet ederken kendilerine antidepresan reçete edildiğini söyleyenlerin sayısını unuttum - uykusuzluk antidepresanların sıklıkla bildirilen bir yan etkisi olmasına rağmen. Birleşik Devletler'de uykusuzluk çeken hastaların yaklaşık %20'sine birinci basamak hekimleri tarafından tedavi olarak antidepresanlar verilmektedir ( Simon & VonKorff, 1997).), “uykusuzluk tedavisinde antidepresanların popülaritesi çok sayıda ikna edici veriyle değil, reçete yazan doktorların görüş ve inançlarıyla destekleniyor” olmasına rağmen ( Wiegand, 2008, s. 2411 ).

Tedaviye Yanıtı Tahmin Etme

Depresyonun şiddeti, tedaviye yanıtın az sayıda belirleyicisinden biridir. Tedavi yanıtı üzerinde herhangi bir etkisi varsa, antidepresan türü çok az. Bir antidepresanı diğeriyle karşılaştıran çalışmaların 2011 meta-analizinde özetlendiği gibi:

234 çalışma temelinde, MDB'nin akut, devam ve idame evrelerinin tedavisi için etkinlik veya etkililik açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar saptanmamıştır. Eşlik eden semptomları olan hastalarda veya yaş, cinsiyet, etnik köken veya komorbid durumlara dayalı alt gruplarda etkinlik açısından hiçbir farklılık görülmedi… Mevcut kanıtlar, etkinlik farklılıkları temelinde belirli bir ikinci nesil antidepresan önermeyi garanti etmemektedir ( Gartlehner ve ark. , 2011, s. 772 ).

İlaç türü sonuçta klinik olarak anlamlı bir fark yaratmasa da, plaseboya verilen yanıt yapar. Hemen hemen tüm antidepresan denemeleri, bir plasebo alıştırma aşaması içerir. Deneme başlamadan önce, tüm hastalara bir veya iki hafta boyunca plasebo verilir. Bu alıştırma döneminden sonra hastalar yeniden değerlendirilir ve önemli ölçüde iyileşen herkes araştırmadan çıkarılır. Bu, plasebodan hiç fayda görmemiş ve çok az fayda görmüş hastaları bırakır. Bunlar, ilaç verilmek üzere randomize edilen veya plaseboda tutulan hastalardır. Görünüşe göre, alıştırma döneminde en azından biraz iyileşme gösteren hastalar, gerçek ilaca yanıt verme olasılığı en yüksek olanlardır, yalnızca doktor derecelendirmelerinde değil, aynı zamanda beyin işlevindeki değişikliklerde de gösterildiği gibi (Hunter, Leuchter, Morgan ve Cook, 2006 ; Quitkin ve diğerleri, 1998 ).

Bu İlaçlar Nasıl Onaylandı?

Bu kadar zayıf etkinlik verisine sahip ilaçların FDA tarafından onaylanması nasıl mümkün olabilir? Cevap, FDA tarafından kullanılan onay kriterlerinin anlaşılmasında yatmaktadır. FDA, ilaç ve plasebo arasında önemli bir fark gösteren, uygun şekilde yürütülen iki klinik deney gerektirir. Ancak bir boşluk var: Bu iki önemli denemeyi araştırmak için yapılabilecek denemelerin sayısında bir sınır yok. Negatif sonuçlar gösteren denemeler basitçe sayılmaz. Ayrıca, bulguların klinik önemi dikkate alınmamıştır. Önemli olan tek şey sonuçların istatistiksel olarak anlamlı olmasıdır.

Bu kriterin uygulanmasının en korkunç örneği, FDA'nın 2011 yılında vilazodon onayı almasıdır. Yedi kontrollü etkinlik çalışması yapılmıştır. İlk beşi, herhangi bir depresyon ölçüsünde herhangi bir anlamlı farklılık göstermede başarısız oldu ve bu çalışmalarda ortalama ilaç-plasebo farkı, HAM-D'de ½ puandan azdı ve üç denemeden ikisinde, aslında farkın yönü plaseboyu tercih etti. Şirket iki çalışma daha yürüttü ve küçük ama önemli ilaç-plasebo farklılıkları (1,70 puan) elde etmeyi başardı. Yedi çalışma boyunca ortalama ilaç-plasebo farkı 1.01 HAM-D puanıydı. Bu, FDA'nın onay vermesi için yeterliydi ve FDA tarafından doktorları ve hastaları bilgilendirmek için onaylanan bilgiler şöyle diyor: "VIIBRYD'nin etkinliği, iki 8 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü denemeler.” İki başarılı denemeden önce gelen beş başarısız denemeden hiç söz edilmiyor.

Başarısız denemelerden bahsetmemek sadece bir gözden kaçırma değildi; onlarca yıl öncesine dayanan dikkatle kararlaştırılmış bir FDA politikasını yansıtmaktadır. Bildiğim kadarıyla, FDA'nın olumsuz denemelerin varlığına dair bilgi içerdiği tek bir antidepresan var. İstisna sitalopramdır ve bilgilerin dahil edilmesi, o sırada FDA Nörofarmakolojik İlaç Ürünleri Bölümü müdürü olan Paul Leber tarafından yapılan bir itirazın ardından geldi. 4 Mayıs 1998 tarihli dahili bir notta Leber şunları yazdı:

Etiketlemenin bir yönü özel olarak anılmayı hak ediyor. [Rapor] sadece sitalopramın antidepresan etkilerine dair kanıt sağlayan klinik deneyleri tarif etmekle kalmıyor, aynı zamanda bunu başaramayan yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalardan söz ediyor… Ofis Direktörü, bu tür bilgilerin sağlanmasının ne hasta ne de reçete yazan için pratik bir değeri yoktur. Katılmıyorum. Reçete yazan, hasta ve ödeyici 3. taraf için, resmi FDA inceleme belgelerine erişim sağlamak zorunda kalmadan sitalopramın antidepresan etkilerinin, bu etkileri göstermeyi amaçlayan her kontrollü klinik çalışmada tespit edilmediğini bilmenin faydalı olduğuna inanıyorum. Klinik çalışmaların genellikle etkili ilaçların etkinliğini belgelemede başarısız olduğunun farkındayım, ancak halkın, hatta tıp camiasının çoğunluğunun, bu gerçeğin farkındadır. Sadece bilmeye hakları olduğuna değil, bilmeleri gerektiğine de ikna oldum. Ayrıca, olumlu çalışmaları seçici bir şekilde tanımlayan ve olumsuz olanlardan bahsetmeyi dışlayan etiketlemenin potansiyel olarak “yanlış ve yanıltıcı” olarak görülebileceğine inanıyorum. (Leber, 4 Mayıs 1998).

Yaşasın Paul Leber. Bu beyefendiyle hiç tanışmadım ya da yazışmadım, ancak bu cesur not nedeniyle o benim kahramanlarımdan biri.

Serotonin Efsanesi

Yıllar geçtikçe, antidepresan literatüründe çok garip bir şey fark ettim. Farklı antidepresanlar birbirleriyle karşılaştırıldığında, etkileri benzerdir. Bunu ilk olarak Guy Sapirstein 1998'de yayınlanmış literatürün meta-analizini yaptığında fark ettim. Gerçek ilaç etkisinin ne kadar küçük olduğunu ilk gördüğümüzde, yanlış bir şey yapmış olabileceğimizi düşündük. Belki de farklı tipte antidepresanları değerlendiren denemeleri dahil ederek hata yapmıştık. Belki de diğerlerinden daha az etkili olan ilaçların klinik denemelerini dahil ederek antidepresanların gerçek etkinliğini hafife alıyoruz.

Makalemizi yayına göndermeden önce verilere geri döndük ve her denemede kullanılan antidepresan türünü inceledik. Bazıları seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), diğerleri trisiklik ilaçlardı, ne SSRI ne de trisiklik olmayan antidepresan ilaçlarla ilgili denemeleri bir araya getirdik ve onlara "diğer antidepresanlar" adını verdik. Ve sonra farkettik ki dördüncü kategoride ilaçlar analiz edilmişti. Bunlar, örneğin sakinleştiriciler ve tiroid ilaçları gibi hiç antidepresan olmadığı düşünülen ilaçların depresif hastalara verildiği ve depresyon üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği denemelerdi.

Her ilaç türü için ilaç ve plasebo yanıtını analiz ettiğimizde bizi başka bir sürprizin beklediğini gördük. Denemede hastalara ne tür bir ilaç verildiği önemli değildi. İlaca verilen yanıt her zaman aynıydı ve bu yanıtın %75'i plasebo gruplarında da bulundu. Sonuçlardaki benzerliğin ne kadar olağandışı olduğundan etkilendiğimi hatırlıyorum, ancak o zamandan beri bunların hiç de olağandışı olmadığını öğrendim. O zamandan beri bu fenomenle tekrar tekrar karşılaştım. 35.000.000 $ maliyeti ile şimdiye kadar yapılmış en maliyetli klinik antidepresan denemesi olan STAR*D çalışmasında, reçete edilen SSRI'ya yanıt vermeyen hastalar farklı bir antidepresana geçmiştir ( Rush ve ark., 2006 ).). Bazıları, beyindeki serotonin kadar norepinefrini de artırması beklenen bir ilaç olan bir SNRI'ye (serotonin-noradrenalin-geri alım-inhibitörü) geçirildi. Diğerleri, serotonini hiç etkilemeden norepinefrin ve dopamini arttırdığı varsayılan bir NDRI'ye (norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü) geçirildi. Ve yine de diğerlerine basitçe farklı bir SSRI verildi. Yaklaşık dört hastadan biri yeni ilaca klinik olarak yanıt verdi, ancak kendilerine hangi yeni ilaca verildiği önemli değildi. Etkiler %26 ile %28 arasında değişiyordu; başka bir deyişle, ilacın türünden bağımsız olarak tamamen aynıydılar.

En sık reçete edilen antidepresanlar, seçici olarak nörotransmitter serotonini hedef alması beklenen ilaçlar olan SSRI'lardır. Ama çok farklı bir etki şekli olan başka bir antidepresan daha var. Buna tianeptin denir ve Fransız ilaç düzenleme kurumu tarafından bir antidepresan olarak reçete için onaylanmıştır. Tianeptin, seçici bir serotonin geri alım arttırıcı olan bir SSRE'dir. Beyindeki serotonin miktarını artırmak yerine, azaltması gerekiyor. Depresyonun serotonin eksikliğinden kaynaklandığı teorisi doğru olsaydı, depresyonu daha da kötüleştirmeyi beklerdik. Ama öyle değil. Tianeptinin etkilerini SSRI'lar ve trisiklik antidepresanların etkileriyle karşılaştıran klinik çalışmalarda, hastaların %63'ünde önemli bir iyileşme görülmüştür (semptomlarda %50 azalma olarak tanımlanır),Wagstaff, Ormrod ve Spencer, 2001 ). İlaçta ne olduğu önemli değil - serotonini artırabilir, azaltabilir veya serotonin üzerinde hiç etkisi olmayabilir. Depresyon üzerindeki etkisi aynıdır.

Etkileri kimyasal bileşimlerinden bağımsız olan haplara ne denir? Ben onlara “plasebo” diyorum.

Aktif Plasebo Olarak Antidepresanlar

Tüm antidepresanlar eşit derecede etkili görünmektedir ve ilaç ile plasebo arasındaki fark klinik olarak önemli olmasa da istatistiksel olarak anlamlıdır. Bu, bariz soruya yol açar: Tüm bu aktif ilaçların, depresyon üzerindeki etkilerini plasebodan biraz daha iyi, ancak istatistiksel olarak anlamlı kılan ortak noktaları nelerdir?

Antidepresanların ortak noktası, hepsinin yan etkiler üretmesidir. Bu neden önemli? Bir klinik deneyde denek olduğunuzu hayal edin. Size denemenin çift kör olduğu ve size bir plasebo verilebileceği söylendi. Size ilacın yan etkilerinin ne olduğu söylendi. İlacın terapötik etkilerinin fark edilmesi haftalar alabilir, ancak yan etkiler daha çabuk ortaya çıkabilir. Hangi gruba atandığınızı merak etmez miydiniz, ilaç mı yoksa plasebo mu? Ve listelenen yan etkilerden birini fark ettiğinizde, size gerçek ilacın verildiği sonucuna varmaz mısınız? Bir çalışmada, ilaç grubundaki hastaların %89'u, kendilerine gerçek antidepresanın verildiğini doğru bir şekilde "tahmin ettiler" ve bunun şansa bağlı olması pek olası değildir ( Rabkin ve diğerleri, 1986 ).

Başka bir deyişle, klinik deneyler gerçekten çift kör değildir. Klinik deneylerdeki birçok hasta, büyük olasılıkla ilacın yan etkileri nedeniyle, kendilerine plasebo yerine gerçek ilacın verildiğinin farkındadır. Bunun klinik bir deneyde ne gibi bir etkisi olabilir? Bu sorunun cevabını tahmin etmemize gerek yok. Bret Rutherford ve Columbia Üniversitesi'ndeki meslektaşları cevabı verdi. Plasebo grubu olmayan çalışmalarda antidepresanlara verilen tepkiyi, plasebo grubu olan çalışmalarda da incelediler ( Rutherford, Sneed ve Roose, 2009).). Bu çalışmalar arasındaki temel fark, ilk vakada hastaların aktif bir antidepresan aldıklarından emin olmaları, plasebo kontrollü çalışmalarda olduğu gibi kendilerine plasebo verilebileceğini biliyor olmalarıdır. Aktif bir ilaç aldıklarından emin olmak, ilacın etkinliğini önemli ölçüde artırdı. Bu, antidepresan denemelerinde ilaç ve plasebo arasındaki nispeten küçük farkın, en azından kısmen “körlükten” ve ilacın ürettiği yan etkilerden dolayı birinin ilaç grubunda olduğunu fark etmekten kaynaklandığı hipotezini desteklemektedir.

Ne yapalım?

Özetlemek gerekirse, antidepresan ilaçlara güçlü bir terapötik yanıt vardır. Ancak plaseboya verilen yanıt neredeyse aynı derecede güçlü. Bu terapötik bir ikilem sunar. Antidepresanların ilaç etkisi klinik olarak önemli değildir, ancak plasebo etkisi önemlidir. Bu bulgular ışığında klinik olarak ne yapılmalıdır?

Bir olasılık, antidepresanları aktif plasebo olarak kullanmak olabilir. Ancak antidepresan kullanımının içerdiği riskler bu alternatifi sorunlu kılmaktadır ( Andrews, Thomson, Amstadter ve Neale, 2012 ; Domar, Moragianni, Ryley ve Urato, 2013 ; Serretti ve Chiesa, 2009) .). Antidepresanların yan etkileri arasında cinsel işlev bozukluğu (SSRI hastalarının %70-80'ini etkiler), uzun süreli kilo alımı, uykusuzluk, mide bulantısı ve ishal bulunur. Antidepresan almayı bırakmaya çalışan kişilerin yaklaşık %20'si yoksunluk belirtileri gösteriyor. Antidepresanlar, çocuklar ve genç yetişkinler arasında intihar düşüncesindeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. Yaşlı yetişkinler, tüm nedenlerden dolayı artan felç ve ölüm riskine sahiptir. Antidepresan kullanan hamile kadınların düşük yapma riski yüksektir ve eğer düşük yapmazlarsa, çocuklarının otizm, doğum kusurları, kalıcı pulmoner hipertansiyon ve yenidoğan davranış sendromu ile doğması daha olasıdır. Ayrıca, bu risklerden bazıları, kadınların hamile olduklarının farkında olmayabilecekleri hamileliğin ilk üç ayında antidepresan kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. Antidepresan kullanımının belki de en şaşırtıcı sağlık sonucu, her yaştan insanı etkileyen bir durumdur. Antidepresanlar, kişi iyileştikten sonra nüksetme riskini artırır. İnsanların antidepresanlarla tedaviden sonra, plasebo tedavisi de dahil olmak üzere başka yollarla tedaviden sonra tekrar depresyona girme olasılığı daha yüksektir (Andrews ve diğerleri, 2012 ; Babyak ve diğerleri, 2000 ; Dobson ve diğerleri, 2008 ). Ayrıca, nüks riskinin artma derecesi, kullanılan belirli antidepresanın beyindeki sinir iletimini değiştirme derecesine bağlıdır. Bu sağlık riskleri göz önüne alındığında, antidepresanlar depresyon için birinci basamak tedavi olarak kullanılmamalıdır.

Başka bir olasılık plasebo reçete etmektir. Neredeyse antidepresanlar kadar etkilidirler, ancak çok daha az yan etkiye neden olurlar. Anketler, birçok doktorun aslında plasebo reçete ettiğini göstermiştir ( Raz ve diğerleri, 2011 ; Tilburt, Emanuel, Kaptchuk, Curlin ve Miller, 2008).). Geleneksel bilgelik, bir plasebonun etkili olması için hastaların, aldatma gerektiren aktif ilaç aldıklarına inanmaları gerektiğidir. Etik açıdan sorgulanabilir olmasının yanı sıra, hastaları aldatma uygulaması, klinisyenlerin ellerinde bulunan en önemli klinik araçlardan biri olabilecek güveni sarsma riskini taşır. Ama geleneksel bilgelik doğru mu? Meslektaşlarım ve ben, plaseboların açık bir şekilde, aldatılmadan, sıcak bir terapötik ilişki bağlamında ve neden etkili olmaları gerektiğine dair dürüst ama ikna edici bir gerekçeyle verildiğinde bile etkili olabileceği hipotezini test ettik ve onayladık ( Kaptchuk et al . al., 2010). Çalışmamız depresyon yerine irritabl bağırsak sendromunu hedef aldı, ancak küçük bir pilot çalışma depresyon tedavisinde de işe yarayabileceğini öne sürüyor ( Kelley, Kaptchuk, Cusin, Lipkin, & Fava, 2012 ). Ancak bu onaylanana kadar plasebo tedavisi uygun bir seçenek değildir.

Neyse ki, antidepresan tedavinin tek alternatifi plasebo değildir. Meslektaşlarım ve ben, antidepresanlar, psikoterapi, psikoterapi ve antidepresanların kombinasyonu ve akupunktur ve fiziksel egzersizi içeren “alternatif” tedaviler dahil olmak üzere depresyon için çeşitli tedavilerin bir meta-analizini yürüttük ( Khan, Faucett, Lichtenberg, Kirsch, & kahverengi, 2012). Bu tedaviler arasında veya farklı psikoterapi türleri arasında anlamlı bir fark bulamadık. Farklı tedaviler eşit derecede etkili olduğunda, seçim risk ve zarara dayalı olmalıdır ve tüm bu tedaviler arasında antidepresan ilaçlar en riskli ve en zararlıdır. Eğer hiç kullanılmayacaklarsa, depresyon son derece şiddetli olduğunda ve diğer tüm tedavi alternatifleri denenip başarısız olduğunda son çare olarak kullanılmalıdır.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4172306/